Mikrogele

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Entwicklung von funktionalisierten Mikrogelen für die spezifische Bindung von bakteriellen Enterotoxinen

Clostridium difficile (C. difficile) ist ein Toxin produzierendes Bakterium, das unter bestimmten Bedingungen den menschlichen Darm besiedeln kann. Die freigesetzten Enterotoxine TcdA und TcdB binden durch Lektin-Glykan-Interaktionen an Epithelzellen und werden durch Endozytose internalisiert. Infolgedessen wird durch die toxininduzierte Hemmung essentieller Signaltransduktionswege das Kolonepithel zerstört. In diesem Teilprojekt des SFB 985 "Mikrogele" wurden mit Hilfe einer Neoglykoprotein-Glykanbibliothek effiziente multivalente TcdA-Binder identifiziert. Das Lewisy-Lewisx-Epitop bindet sowohl die Rezeptordomäne als auch das Holotoxin. Das entsprechende multivalente BSA-Neo-Glykoprotein fängt TcdA in vitro ab und schützt kolorektale HT29-Zellen vor TcdA-induzierten Zellschäden (Heine et al. 2019).

Das Konzept der multivalenten Präsentation von Glykan-Epitopen für die spezifische Bindung von Lektinen und das Einfangen von bakteriellen Toxinen wurde erstmalig auf Mikrogele übertragen (Jans et al. 2017; Boesveld et al. 2019). GM1a-funktionalisierte Mikrogele fangen das Cholera Toxin in vitro ab und schützen kolorektale HT29-Zellen vor CT-induzierten Zellschäden.

Multifunktionale Mikrogele zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD)

Das Konzept der Mikrogele als Scavenger von Entzündungsmediatoren, als Bildgebungsinstrumente und als spezifische Binder für Glykan-Epitope auf der Zelloberfläche wird weiterentwickelt. Die Funktionalisierung von Mikrogelen mit Galektinen und Adhäsionspeptiden soll spezifisch an das entzündete Gewebe binden und so eine schützende Mikrogelschicht bilden, die eine bakterielle Sekundärinfektion verhindert. Mikrogele mit Scavenging- und Imaging-Einheiten werden den Entzündungsliganden TNFα einfangen und die Entzündungsherde lokalisieren. Das ultimative Ziel ist es, therapeutische, diagnostische und theranostische Mikrogele zu entwickeln.

Publikationen des C3 Teilprojekts SFB 985 “Mikrogele”:

P. Bojarová, R. R. Rosencrantz, L. Elling, V. Křen (2013). Enzymatic glycosylation of multivalent scaffolds. Chem. Soc. Rev. 42, 4774-4797. https://doi.org/DOI:10.1039/c2cs35395d

R. R. Rosencrantz, B. Lange, L. Elling (2014). Enzymatic Cascade Reactions for the Synthesis of Glycoconjugates in: Riva, S., Fessner, W.-D. (Eds.), Cascade Biocatalysis - Integrating Stereoselective and Environmentally Friendly Reactions. Wiley-VCH, Weinheim, pp. 133-160. https://doi.org/10.1002/9783527682492.ch6

J. Lazar, H. Park, R. R. Rosencrantz, A. Böker, L. Elling, U. Schnakenberg (2015). Evaluating the Thickness of Multivalent Glycopolymer Brushes for Lectin Binding. Macromol. Rapid Commun. 36, 1472-1478. https://doi.org/10.1002/marc.201500118.

H. Park, R. R. Rosencrantz, L. Elling, A. Böker (2015). Glycopolymer Brushes for Specific Lectin Binding by Controlled Multivalent Presentation of N-Acetyllactosamine Glycan Oligomers. Macromol. Rapid Commun. 36, 45-54. https://doi.org/10.1002/marc.201400453.

J. Lazar, R. R. Rosencrantz, L. Elling, U. Schnakenberg (2016). Simultaneous Electrochemical Impedance Spectroscopy and Localized Surface Plasmon Resonance in a Microfluidic Chip: New Insights into the Spatial Origin of the Signal. Anal. Chem. 88, 9590-9596. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.6b02307.

H. Park, S. Walta, R. R. Rosencrantz, A. Körner, C. Schulte, L. Elling, W. Richtering, A. Böker (2016). Micelles from self-assembled double-hydrophilic PHEMA-glycopolymer-diblock copolymers as multivalent scaffolds for lectin binding. Polymer Chem. 7, 878-886. https://doi.org/10.1039/C5PY00797F.

R. R. Rosencrantz, V. H. Nguyen, H. Park, C. Schulte, A. Böker, U. Schnakenberg, L. Elling (2016). Lectin binding studies on a glycopolymer brush flow-through biosensor by localized surface plasmon resonance. Anal. Bioanal. Chem. 408, 5633-5640. https://doi.org/10.1007/s00216-016-9667-9

A. Jans, R. R. Rosencrantz, A. D. Mandić, N. Anwar, S. Boesveld, C. Trautwein, M. Moeller, G. Sellge, L. Elling, A. J. C. Kuehne (2017). Glycan-Functionalized Microgels for Scavenging and Specific Binding of Lectins. Biomacromolecules 18, 1460-1465. https://doi.org/10.1021/acs.biomac.6b01754

S. Boesveld, A. Jans, D. Rommel, M. Bartneck, M. Moeller, L. Elling, C. Trautwein, P. Strnad, A. J. C. Kuehne (2019). Microgels Sopping Up Toxins-GM1a-Functionalized Microgels as Scavengers for Cholera Toxin. ACS Appl. Mat. Interfaces 11, 25017-25023. https://doi.org/10.1021/acsami.9b06413.

V. Heine, S. Boesveld, H. Pelantová, V. Křen, C. Trautwein, P. Strnad, L. Elling (2019). Identifying Efficient Clostridium difficile Toxin A Binders with a Multivalent Neo-Glycoprotein Glycan Library. Bioconj. Chem. 30, 2373-2383. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.9b00486.

V. Heine, C. Dey, P. Bojarová, V. Křen, L. Elling (2022). Methods of in vitro study of galectin-glycomaterial interaction. Biotechnol. Adv. 58, 107928. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2022.107928.

V. Heine, H. Pelantová, P. Bojarová, V. Křen, L. Elling (2022). Targeted Fucosylation of Glycans with Engineered Bacterial Fucosyltransferase Variants. ChemCatChem 14, e202200037. https://doi.org/10.1002/cctc.202200037.